Antibiotic resistance is a global health crisis, linked to over 4.5 million deaths in 2019, and it continues to undermine our ability to treat bacterial infections effectively. As a result, the discovery of new antibacterial compounds is an urgent priority, particularly those targeting Gram-negative bacteria, which the World Health Organization has classified as a critical threat. In this context, ribosomally synthesized and post-translationally modified peptides (RiPPs) have emerged as a rapidly growing class of promising antibiotic candidates. Lasso peptides are small, RiPPs produced by various organisms. Their characteristic three-dimensional “lasso” structure imparts unique biological properties, including antibacterial activity. In this study, Jangra et al. screened a broad collection of environmental bacterial strains and identified a Paenibacillus species (M2) that produces a novel lasso peptide, named lariocidin. In vitro, lariocidin demonstrated broad-spectrum antibacterial activity, including efficacy against multidrug-resistant (MDR) strains of Acinetobacter baumannii. In a mouse model of thigh infection caused by MDR A. baumannii, lariocidin significantly reduced bacterial load. Mechanistically, lariocidin binds directly to the ribosome at a site adjacent to the decoding center of the small ribosomal subunit, a distinct site from those targeted by other ribosome-binding antibiotics. It simultaneously interacts with 16S ribosomal RNA and aminoacyl-tRNA, thereby inhibiting translocation and promoting miscoding. Importantly, lariocidin showed a low potential for resistance due to mutations in its binding site. It also did not exhibit cross-resistance with other ribosome-targeting antibiotics and was non-cytotoxic to human cells.
La resistenza agli antibiotici è una crisi sanitaria globale, associata a oltre 4,5 milioni di decessi nel 2019, e continua a compromettere la nostra capacità di trattare efficacemente le infezioni batteriche. La scoperta di nuovi composti antibatterici rappresenta una priorità, in particolare quelli efficaci contro i batteri Gram-negativi, che l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha classificato come una minaccia critica. In questo contesto, i peptidi RiPPs (RIbosomally synthesized and Post-translationally modified Peptides) si stanno affermando come una classe in rapida espansione di candidati antibiotici promettenti. I lasso peptidi sono RiPPs, piccole molecole peptidiche prodotte da diversi organismi, sintetizzate a livello ribosomiale e successivamente modificate. La loro caratteristica struttura tridimensionale a “lasso” conferisce proprietà biologiche uniche, tra cui l’attività antibatterica. In questo studio, Jangra et al. hanno isolato numerosi ceppi batterici ambientali, identificando una specie di Paenibacillus (M2) in grado di produrre un nuovo lasso peptide, chiamato lariocidina. In vitro, la lariocidina ha mostrato un’ampia attività antibatterica, efficace anche contro ceppi multiresistenti di Acinetobacter baumannii. In un modello murino di infezione da MDR A. baumannii, il trattamento con lariocidina ha ridotto significativamente la carica batterica. A livello meccanicistico, la lariocidina si lega direttamente al ribosoma, nella subunità ribosomiale minore, in un sito diverso da quello bersaglio di altri antibiotici, interagendo simultaneamente con l’RNA ribosomiale 16S e con l’amminoacil-tRNA. Questo duplice legame inibisce la traslocazione e promuove il miscoding. Un dato particolarmente rilevante è che la lariocidina mostra un basso rischio di insorgenza di resistenza dovuta a mutazioni nel sito di legame. Inoltre, non presenta resistenza crociata con altri antibiotici che agiscono sul ribosoma e non è risultata citotossica per le cellule umane.