This paper presents an innovative approach based on deep learning for the discovery of new structural classes of antibiotics. The investigators used a deep learning model called Chemprop to explore the chemical space in search of new molecules with potential antibiotic activity. The model was trained on a large dataset of molecules (approx. 39,000), the antibacterial and cytotoxic activity of which was previously assessed. Based on the model, an ‘explainable’ method was subsequently developed using graphical neural networks (GNNs) to predict the antibiotic activity and cytotoxicity of over 12 million chemical compounds. In this way, they were able to identify the molecular substructures that confer antibiotic activity. This information is also crucial for designing new molecules with improved properties. The method led to the identification of approximately 1,200 anti-staphylococcal molecules with low cytotoxicity. Of these, 283 compounds were selected, discovering that those with antibiotic activity against Staphylococcus aureus were enriched in structural classes for which the rationale for activity was ‘explainable’. One class proved selective against MRSA and VRE, showing a low propensity for resistance and reducing bacterial load in mouse models. In the emerging global context of antimicrobial resistance, this study highlights the potential of ‘explainable deep learning’ in drug discovery. The ability to understand the decision-making mechanisms of models opens new avenues for efficient exploration of the chemical space and rational design of new antibiotics.
Questo studio presenta un approccio innovativo basato sul deep learning per la scoperta di nuove classi strutturali di antibiotici, affrontando la crescente crisi della resistenza agli antibiotici. I ricercatori hanno utilizzato un modello di deep learning chiamato Chemprop per esplorare lo spazio chimico alla ricerca di nuove molecole con potenziale attività antibiotica. Il modello è stato addestrato su un vasto dataset di molecole (ca. 39.000), delle quali è stata preventivamente valutata l’attività antibatterica e citotossica. Sulla base del modello, si è successivamente sviluppato un metodo “spiegabile” che utilizza reti neurali grafiche (GNN) per predire l’attività antibiotica e la citotossicità di oltre 12 milioni di composti chimici. In questo modo, sono stati in grado di identificare le sottostrutture molecolari che conferiscono l’attività antibiotica. Questa informazione è stata fondamentale per progettare nuove molecole con proprietà migliorate. Il metodo ha portato all’individuazione di ca. 1.200 molecole anti-stafilococco con bassa citotossicità. Di queste sono state selezionati 283 composti scoprendo che quelli con attività antibiotica contro lo Staphylococcus aureus erano arricchiti in classi strutturali per le quali era “spiegabile” il razionale di attività. Una classe in particolare si è dimostrata selettiva contro MRSA e VRE, mostrando una bassa propensione alla resistenza e riducendo la carica batterica nei modelli murini. Nel contesto emergenziale globale dell’antimicrobico-resistenza, questo studio evidenzia il potenziale del “deep learning spiegabile” nella scoperta di farmaci. La capacità di comprendere i meccanismi decisionali dei modelli apre nuove strade per un’esplorazione efficiente dello spazio chimico e la progettazione razionale di nuovi antibiotici.
