Linezolid (LNZ) is a synthetic antibacterial agent of the oxazolidinone class active against Gram-positive and moderately active against a few Gram-negative bacteria. LNZ is currently employed for the treatment of multidrug-resistant (MDR) infections caused by vancomycin resistant Enterococcus faecium (VREfm), methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), penicillin-resistant pneumococci and also for treating MDR-Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infections. Nowadays much attention is paid to antimicrobial amphiphilic copolymer-based nanoformulations with particular emphasis on “Nanoantibiotics” able to improve physico-chemical properties and pharmacokinetic profile of antimicrobial agents. In this respect, this study deals with the development of novel poly(lactic acid)-poly(ethylene glycol) nanoparticles (PLA-PEG NPs) for the efficient and prolonged delivery of LNZ. The amphiphilic copolymer was synthetized by a proper combination of coupling reactions, such as the carbodiimide-mediated coupling and the copper catalyzed azide–alkyne cycloaddition, followed by nanoformulation and drug incorporation. The optimal PLA-PEG@LNZ nanoformulation resulted in 3.5% LNZ payload and sustained release kinetics with 65% of entrapped antibiotic released within 80 h. The antibacterial activity of LNZ incorporated in polymeric NPs was well preserved and the nanosystem served as an antibiotic enhancer with a potential role in MRSA-associated infections management. The PLA-PEG@LNZ NPs showed antimicrobial activity against a panel of Gram-positive bacteria responsible for human infections, such as Staphylococcus aureus including MRSA, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus lugdunensis and vancomycin-resistant Enterococcus faecium (VREfm). Moreover, PLA-PEG@LNZ NPs showed inhibitory activity on preformed biofilm of MRSA. The anti-biofilm activity of PLA-PEG@LNZ NPs could be attributed to the ability of the NPs to diffuse through the water channels of the biofilm and to improve the physical contact between antibiotic and bacterial cells. In conclusion, the antibacterial activity of LNZ incorporated in polymeric NPs was well preserved and the nanosystem served as an antibiotic enhancer with a potential role in MRSA-associated infections management.
Linezolid (LNZ) è un agente antibatterico sintetico della classe degli ossazolidinoni attivo contro batteri Gram-positivi e moderatamente attivo contro alcuni batteri Gram-negativi. LNZ è attualmente impiegato per il trattamento di infezioni multifarmaco-resistenti (MDR) causate da Enterococcus faecium resistente alla vancomicina (VREfm), Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA), pneumococchi resistenti alla penicillina e anche per il trattamento di infezioni da Mycobacterium tuberculosis (Mtb) MDR. Oggigiorno molta attenzione è rivolta alle nanoformulazioni antimicrobiche a base di copolimeri anfifilici, con particolare enfasi sui Nanoantibiotici in grado di migliorare le proprietà fisico-chimiche e il profilo farmacocinetico degli agenti antimicrobici. A questo proposito, il presente studio riporta lo sviluppo di nuove nanoparticelle polimeriche a base di acido poli-lattico e polietilenglicole (PLA-PEG NPs) con l’obiettivo di migliorare l’attività e prolungare il rilascio del LNZ. Il copolimero anfifilico è stato sintetizzato mediante l’opportuna combinazione di reazioni di coupling mediata da carbodiimmide e cicloaddizione 1,3-dipolare azide-alchino rame-catalizzata. La successiva nanoformulazione e incorporazione del farmaco consente di ottenere nanoparticelle (PLA-PEG@LNZ NPs) con un carico di LNZ del 3.5% e una cinetica di rilascio sostenuta (65% di antibiotico rilasciato in 80 ore). Le nanoparticelle PLA-PEG@LNZ hanno mostrato attività antimicrobica nei confronti di Staphylococcus aureus, tra cui MRSA, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus lugdunensis e Enterococcus faecium resistente alla vancomicina (VREfm). Inoltre, hanno evidenziato attività inibente il biofilm preformato di MRSA. Tale attività potrebbe essere attribuita alla capacità delle NPs di diffondere attraverso i canali d’acqua del biofilm e conseguentemente di migliorare il contatto fisico tra antibiotico e cellule batteriche. In conclusione, l’efficacia antibatterica del LNZ incorporato nelle NPs polimeriche è stata ben preservata e il nanosistema ha funzionato come un potenziatore dell’antibiotico, con un possibile ruolo nella gestione delle infezioni associate a MRSA.