Influenza A virus (IAV) infection can lead to the development of acute lung injury (ALI), a severe and potentially life-threatening syndrome characterized by widespread damage to the lung parenchyma and marked impairment of respiratory function. Recent evidence suggests that a specific form of regulated cell death, known as ferroptosis and mediated by iron-dependent lipid peroxidation, contributes significantly to the development of lung injury. However, the molecular mechanisms underlying IAV-induced ferroptosis and the key factors regulating its activation remain not defined.
In the present study, it was demonstrated that IAV infection predominantly induces ferroptosis in alveolar and bronchial epithelial cells, thereby promoting tissue damage and facilitating the progression of acute lung injury. In murine models, treatment with ferrostatin-1, a specific inhibitor of ferroptosis, resulted in a significant improvement in survival, reduction of body weight loss, and attenuation of lung injury severity, suggesting that pharmacological inhibition of ferroptosis may mitigate the most severe clinical manifestations of IAV infection. From a pathogenetic perspective, IAV-induced ferroptosis is associated with a marked increase in lipid peroxidation, enhanced production of reactive oxygen and nitrogen species, and profound alterations in iron homeostasis. A key finding of this study is the identification of indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) as a central regulator of IAV-induced ferroptosis. IDO1 expression is significantly upregulated following infection, while its suppression markedly reduces cell death, intracellular levels of reactive oxygen and nitrogen species, and the activation of stress markers associated with the ferroptosis process. Furthermore, pharmacological inhibition of IDO1 in IAV-infected mice improves clinical outcomes by reducing inflammation and limiting lung damage. Overall, this study highlights the critical role of ferroptosis in the pathogenesis of influenza A–induced acute lung injury and identifies IDO1 as a promising therapeutic target for the treatment the severe condition.
L’infezione da virus influenzale di tipo A (IAV) può determinare l’insorgenza di una lesione polmonare acuta (Acute Lung Injury, ALI), una sindrome severa e potenzialmente letale caratterizzata da danni diffusi al parenchima polmonare e da una marcata compromissione della funzione respiratoria. Evidenze recenti suggeriscono che una specifica forma di morte cellulare regolata, nota come ferroptosi e mediata dalla perossidazione lipidica ferro-dipendente, contribuisca in modo rilevante allo sviluppo del danno polmonare. Tuttavia, i meccanismi molecolari alla base della ferroptosi indotta da IAV e i principali fattori che ne regolano l’attivazione non sono ancora completamente definiti.
Nel presente studio è stato dimostrato che l’infezione da IAV induce prevalentemente la ferroptosi nelle cellule epiteliali alveolari e bronchiali, promuovendo il danno tissutale e favorendo la progressione della lesione polmonare acuta. Nei modelli murini, il trattamento con ferrostatina-1, un inibitore specifico della ferroptosi, determina un significativo miglioramento della sopravvivenza, una riduzione della perdita di peso corporeo e un’attenuazione della severità delle lesioni polmonari, suggerendo che l’inibizione farmacologica della ferroptosi possa mitigare le manifestazioni cliniche più gravi di tale infezione. Dal punto di vista patogenetico, la ferroptosi indotta da IAV risulta associata a un marcato aumento della perossidazione lipidica, a una maggiore produzione di specie reattive dell’ossigeno e dell’azoto e a marcate alterazioni dell’omeostasi del ferro. Un risultato chiave dello studio è stato l’identificazione dell’enzima Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) come regolatore chiave della ferroptosi indotta da IAV. Infatti, l’espressione di IDO1 aumenta significativamente dopo l’infezione e la sua soppressione riduce significativamente la morte cellulare, i livelli di specie reattive dell’ossigeno/ dell’azoto e rallenta l’attivazione di marcatori di stress associati al processo di ferroptosi. Inoltre, l’inibizione farmacologica di IDO1 nei topi infettati con il virus influenzale migliora i segni clinici, riducendo l’infiammazione e danni polmonari. Complessivamente, questo studio evidenzia il ruolo cruciale della ferroptosi e identifica IDO1 come un promettente bersaglio terapeutico per contrastare le condizioni severe nell’infezione da virus influenzale.