The limited therapeutic options for treating infections caused by carbapenem-resistant (often multidrug-resistant) strains of Klebsiella pneumoniae form the basis of this review, which outlines the current state of knowledge on phage therapy. The introductory paragraphs summarize information that may not be particularly new to those already studying antibiotic resistance: i) epidemiological data highlighting the global importance of these infections; ii) a description of the mechanisms underlying the emergence of drug resistance, including resistance to last generation drugs, as well as tolerance to antibiotic treatments due to temporary phenotypic variations resulting from different modulations of gene expression. The main advantages of phage therapy and the principal related challenges are then discussed, with examples of phages successfully used against infections induced in animal models and in some clinical cases. Their molecular characterization revealed the production of two categories of enzymes particularly relevant for antibacterial activity: depolymerases, specific for saccharide components such as the capsule and the lipopolysaccharide, which can reduce bacterial virulence, weaken the extracellular matrix of biofilms, and facilitate the entry of antimicrobial molecules used in combination; and endolysins, which can weaken the bacterial cell wall and induce cell death. The second, and more interesting, part of the review describes many recent studies in which these enzymes, sometimes modified by recombinant DNA, have been thoroughly characterized, proving especially effective when used in combination with other molecules, such as traditional antibiotics or antimicrobial peptides. The concluding paragraph emphasizes how these molecules represent a promising source for future antibacterial therapy, while also highlighting their main limitations, particularly regarding their use in monotherapy. Finally, some aspects that still require investigation are noted, especially concerning their pharmacokinetics and long-term effects on the microbiota.
Le limitate opzioni terapeutiche disponibili per il trattamento delle infezioni causate da ceppi di Klebsiella pneumoniae resistenti ai carbapenemi (spesso multiresistenti) costituiscono il presupposto di questa review, che descrive lo stato attuale delle conoscenze sulla terapia fagica. Nei paragrafi introduttivi sono riassunte informazioni che potrebbero non risultare particolarmente nuove per coloro che già si occupano di antibiotico-resistenza: i) dati epidemiologici che evidenziano l’importanza di queste infezioni a livello globale; ii) una descrizione dei meccanismi che determinano l’insorgenza di resistenze ai farmaci, anche di ultima generazione, come pure della tolleranza ai trattamenti antibiotici dovuta a variazioni fenotipiche temporanee conseguenti a differente modulazione dell’espressione genica. Successivamente sono illustrati i principali vantaggi dell’utilizzo terapeutico dei fagi e le principali problematiche correlate, con esempi di fagi impiegati con successo sia nei confronti di infezioni indotte in modelli animali sia in alcuni casi clinici. La loro caratterizzazione a livello molecolare ha evidenziato la produzione di due categorie di enzimi particolarmente rilevanti per l’attività antibatterica: le depolimerasi, specifiche per componenti saccaridiche quali la capsula e il lipopolisaccaride, in grado di attenuare la virulenza batterica, indebolire la matrice extracellulare dei biofilm e favorire l’ingresso di molecole antimicrobiche utilizzate in associazione; le endolisine, in grado di indebolire la parete batterica inducendo la morte cellulare. La seconda, e più interessante, parte della review descrive numerosi studi recenti in cui questi enzimi, talvolta modificati mediante DNA ricombinante, sono stati caratterizzati in maniera approfondita, dimostrandosi efficaci soprattutto se utilizzati in associazione con altre molecole, come antibiotici classici o peptidi antimicrobici. Nei paragrafi conclusivi si sottolinea come queste molecole rappresentino una fonte promettente per la terapia antibatterica del futuro, evidenziandone però anche i principali limiti, legati soprattutto al loro impiego in monoterapia. Infine, sono messi in luce alcuni aspetti ancora da approfondire, in particolare riguardo la loro farmacocinetica e gli effetti a lungo termine nei confronti del microbiota.