The intracellular redox state influences the SARS-CoV-2 entry and replication in the host cell. A reducing microenvironment impairs the binding of the spike protein (S) to the angiotensin-converting enzyme 2 receptor (ACE2), while a highly oxidizing environment is thought to favor their interaction. In addition, SARS-CoV-2 infection modifies the levels and metabolism of reduced glutathione (GSH) in the host cell, with consequent loss of intracellular redox homeostasis. The synthetic Low Molecular Thiols (LMW) I-152 and C4-GSH (monothiols) as well as I-152SdAc (dithiol) inhibit SARS-CoV-2 infection by inducing a redox switch in the S protein receptor binding domain and decreasing the binding to ACE2. These molecules impair both the binding of S protein to its cellular receptor during the early stage of viral infection, as well as viral protein folding/maturation and thus the formation of new viral mature particles. In conclusion, the thiol-based molecules represent new potential antiviral therapies targeting viral components, that interfere with the first step in SARS-CoV-2 infection. Furthermore, they inhibit viral replication, probably by restoring reducing conditions in the host cell, overcoming the possibility of resistance development and potentially acting as broad-spectrum molecules.
Lo stato redox intracellulare influenza l’ingresso e la replicazione del SARS-CoV-2 nella cellula ospite. Un microambiente riducente compromette il legame della proteina spike (S) al recettore dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2), mentre si ritiene che un ambiente altamente ossidante favorisca la loro interazione. Inoltre, l’infezione da SARS-CoV-2 modifica i livelli e il metabolismo del glutatione ridotto (GSH) nella cellula ospite, con conseguente perdita dell’omeostasi redox intracellulare. I tioli sintetici a basso peso molecolare (LMW) I-152 e C4-GSH (monotioli) così come I-152SdAc (ditiolo) inibiscono l’infezione da SARS-CoV-2 inducendo un interruttore redox nel dominio di legame del recettore della proteina S e riducendo il legame con ACE2. Queste molecole compromettono sia il legame della proteina S al suo recettore cellulare durante la fase iniziale dell’infezione virale, sia il ripiegamento/maturazione delle proteine virali e quindi la formazione di nuove particelle virali mature. In conclusione, le molecole a base di tioli rappresentano nuove potenziali terapie antivirali che prendono di mira i componenti virali, che interferiscono con il primo passaggio dell’infezione da SARS-CoV-2. Inoltre, inibiscono la replicazione virale, probabilmente ripristinando le condizioni riducenti nella cellula ospite, superando la possibilità di sviluppo di resistenza e potenzialmente agendo come molecole ad ampio spettro.